Tyrėjai praneša apie mažą molekulę, kuri slopina vėžio plitimą, blokuodama naviko ekstraląstelinio fosfokreatino pasisavinimą – tai didelės energijos metabolitas, naudojamas esant hipoksijai. Ikiklinikiniai modeliai parodė sumažėjusį naviko ląstelių judrumą, išeikvotas energijos atsargas ir gerokai mažesnę kolonizaciją kepenyse, o ankstyvieji klinikiniai duomenys rodo toleravimą ir preliminarų veiksmingumą. Šie rezultatai leidžia manyti, kad tai yra metaboliškai taikoma strategija prieš metastazes, kelianti klausimus apie biomarkerius, geriausias derinių strategijas ir naudos patvarumą.
Pagrindinė išvada: Molekulė, kuri užkerta kelią kolorektalinei metastazei
Sohailio Tavazoie vadovaujama komanda Rokfelerio universitete identifikavo mažą molekulę RGX-202, kuri sutrikdo metabolinį kelią, būtiną kolorektalinio vėžio metastazėms, blokuodama fosfokreatino – didelės energijos metabolito, išskiriamo hipoksinėmis sąlygomis – tiekimą arba įsisavinimą.
Vėlesni ikiklinikiniai tyrimai kiekybiškai parodė sumažėjusį naviko augimą ir užkirstą kelią kepenų kolonizacijai pelių modeliuose.
Mechanistiniai tyrimai pademonstravo taikinio įsitraukimą ir sumažėjusią metastazinę sėją.
Ankstyvųjų fazių klinikiniai duomenys pranešė apie objektyvius atsakus ir ligos stabilizaciją pacientams, sergantiems progresuojančiu kolorektaliniu vėžiu.
Rezultatai pabrėžia tikslų metabolinį pažeidžiamumą, pagrįsdami tolesnius tyrimus ir bendradarbiavimu paremtą vertinimą, siekiant patvirtinti veiksmingumą, saugumą ir biomarkerius pacientų atrankai.
Kaip navikai naudoja fosfokreatiną hipoksijos sąlygomis
Remiantis išvada, kad RGX-202 sutrikdo fosfokreatino varomą metabolinę ašį, tolesnis dėmesys krypsta į tai, kaip hipoksinės naviko mikroaplinkos išnaudoja fosfokreatiną, kad palaikytų išgyvenimą ir metastazinę kompetenciją.
Remiantis RGX-202 fosfokreatino ašies sutrikdymu, hipoksiniai navikai išnaudoja ekstraląstelinį fosfokreatiną, kad užtikrintų išgyvenimą ir metastazes
Naviko ląstelės padidina fermento, kuris ekstraląsteliniu būdu generuoja fosfokreatiną, ekspresiją; įsisavinimas palaiko ATP buferizavimą, redokso pusiausvyrą ir judrumą esant mažam deguonies kiekiui. Įrodymai iš kolorektalinių modelių sieja šią ašį su padidėjusia invazija ir kepenų kolonizacija. Fosfokreatino gamybos ar transporto etapų taikymas mažina metastazinį tinkamumą ikiklinikiniuose tyrimuose, suderindamas tyrėjus ir pacientus dėl įgyvendinamos biologijos.
- Ekstraląstelinis kreatino virtimas į fosfokreatiną didėja hipoksijos sąlygomis
- Fosfokreatino įsisavinimas amortizuoja ląstelinės energijos ir redokso stresą
- Ašis koreliuoja su invazija ir metastaziniu pajėgumu
RGX-202: naviko metabolinio kuro blokavimas
Taikydamas fosfokreatino ašį, RGX-202 veikia kaip selektyvus naviko fosfokreatino įsisavinimo inhibitorius, atimdamas iš kolorektalinio vėžio ląstelių ekstraląstelinį ATP buferinį substratą, kuris palaiko išgyvenimą ir metastazinę kompetenciją hipoksijos sąlygomis.
RGX-202 specifiškai antagonizuoja transporteriu tarpininkaujamą fosfokreatino įgijimą, mažindamas energijos rezervą, kuriuo naudojasi išplitusios ląstelės.
Ikiklinikinis apibūdinimas nustatė nuo dozės priklausomą fosfokreatino priklausomos bioenergetikos blokadą ir sutrikdytus migracinius fenotipus.
Kuriant prioritetas teiktas toleravimui ir taikinio įsitraukimo matams, siekiant paremti klinikinį perkėlimą.
Komunikacijoje pabrėžtas bendradarbiavimo ketinimas, kviečiant pacientus ir klinicistus prisijungti prie bendrų pastangų įvertinti RGX-202 potencialą kaip metabolizmą nukreiptą anti-metastazinę terapiją.
Laboratoriniai ir klinikiniai įrodymai: RGX-202 mažina kolorektalinio vėžio metastazes
Atlikus ikiklinikinį RGX-202 fosfokreatino įsisavinimo blokados apibūdinimą, buvo atlikti laboratoriniai ir klinikiniai tyrimai, siekiant kiekybiškai įvertinti jo poveikį storosios žarnos vėžio naviko augimui ir metastaziniam plitimui.
Tyrėjai pranešė apie nuoseklų pirminio naviko proliferacijos sumažėjimą ir beveik visišką kepenų metastazių eliminavimą pelių modeliuose.
Ankstyvos fazės klinikiniai duomenys parodė objektyvius atsakus ir ligos stabilizaciją pacientams, sergantiems progresuojančiu storosios žarnos vėžiu, o tai koreliavo su farmakodinamine kreatino–fosfokreatino ašies slopinimu.
Saugumo signalai buvo valdomi.
Rezultatai buvo pakartojami skirtingose kohortose ir tyrimuose, patvirtindami su mechanizmu susietą aktyvumą, kartu pripažįstant, kad toliau vertinamas poveikio patvarumas ir biomarkeriai.
- Ikiklinikinis naviko ir metastazių slopinimas
- Klinikiniai atsakai ir stabilizacija
- Mechanizmo–atsako koreliacija
Ką tai reiškia pacientams, klinikiniams tyrimams ir tolesniems veiksmams
Dažnai ikiklinikiniai ir ankstyvųjų klinikinių tyrimų rezultatai su RGX-202 rodo apčiuopiamą terapinės strategijos pokytį kolorektalinio vėžio gydyme, taikantis į kreatino–fosfokreatino metabolinę ašį; įrodymai rodo, kad šis preparatas mažina pirminio naviko augimą ir ryškiai riboja metastazes kepenyse gyvūnų modeliuose, o ankstyvos fazės klinikiniuose tyrimuose su žmonėmis sukelia objektyvius atsakus arba ligos stabilizaciją, esant valdomiems saugumo signalams.
Ikiklinikiniai ir ankstyvųjų klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad RGX-202 taikosi į kreatino–fosfokreatino ašį, mažina navikus ir riboja metastazes kepenyse.
Pacientams RGX-202 suteikia galimybę atitolinti metastazinės ligos progresavimą ir pagerinti rezultatus, kai vartojamas kartu su standartiniu gydymu.
Vykstantys randomizuoti tyrimai apibrėš veiksmingumą, biomarkerius, geriausius derinius ir atsparumo mechanizmus.
Aiški komunikacija, prieinamumas ir įtraukus dalyvių įtraukimas išlieka esminiais tolesniais žingsniais.
